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综述与讲座｜妊娠期甲状腺功能亢进症的诊治进展

　　

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　　本文刊登于中国实用内科杂志2021年第41卷第2期综述与讲座栏目

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　　DOI：10.19538/j.nk2021020115引用本文：杨政，李静. 妊娠期甲状腺功能亢进症的诊治进展. 中国实用内科杂志, 2021, 41(2): 150-154.Keywords： pregnancy；hyperthyroidism；Grave disease；antithyroid drugs；prenatal management甲状腺激素对于孕妇的健康和胎儿的生长发育至关重要，妊娠期间甲状腺功能会发生一系列生理变化，妊娠期甲状腺功能亢进症（简称甲亢）可引起妊娠不良结局和母婴并发症。本文主要结合2019年中国妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南以及近几年相关研究结果对妊娠期甲亢的诊断、治疗方案以及甲亢妇女在备孕期的管理进行阐述。1.1妊娠期甲状腺毒症的确定需依据妊娠期特异的甲状腺激素和促甲状腺激素参考范围妊娠期由于雌激素水平升高以及母体胎盘人绒毛膜促性腺激素（hCG）分泌增加等因素的影响，会导致从妊娠6~8周起血总甲状腺素（T44）在孕早期通常升高10%~15%，孕中期开始逐渐下降；血促甲状腺激素（TSH）在孕早期下降30%~50%，孕中期开始逐渐升高，但值得注意的是部分孕妇的TSH在孕晚期也不能恢复到非孕期水平。TSH的这种生理变化幅度在不同种族中也表现不同。这些生理变化导致妊娠期甲状腺功能异常的诊断必须使用孕期特异参考范围，这也被国内外指南一致推荐。孕期甲状腺素结合球蛋白（TBG）水平升高，但白蛋白水平降低，使F4T4测定也被指南推荐可以作为孕期甲状腺功能评估的关键指标，但需采用方法特异、妊娠期特异的参考范围。妊娠期甲状腺毒症诊断原则与普通人所采用的的标准一致，TSH是其最敏感的指标。与非妊娠女性TSH的参考范围相比，妊娠女性TSH参考范围的下限降低了约0.1~0.2 mU/L，TSH上限降低了约0.5~1.0 mU/L；而且在妊娠早期（尤其孕7~8周左右），TSH下降比在妊娠中晚期更明显，双胎和多胎妊娠的妇女因其体内hCG浓度较高，其TSH也比单胎妊娠的妇女下降更明显。考虑到不同地区、不同试剂盒和不同的检测方法会影响TSH的水平，国内外指南均建议应该建立基于本地人群的试剂盒特异的妊娠期（早、中、晚期）TSH特定参考范围。最近Lewandowski等对110名健康孕妇的研究发现，如果选择2.5 mU/L作为TSH参考值上限，大约8.2%患者可能会接受不必要的治疗。Andersen等还建议根据孕周来建立特定的参考范围以用来评估妊娠早期母体的甲状腺功能。我国一项纳入了52027名孕妇的研究发现，TSH在妊娠前3个月的上限为3.52 mU/L，与欧洲和的报道相似。该研究提示，如果没有建立特定参考范围，对于TpOAb阴性妇女，可采用4.0 mU/L作为TSH上限界值；对于TpOAb阳性妇女，可采用2.5 mU/L作为TSH的上限界值，其潜在机制可能与TpOAb阳性孕妇甲状腺功能储备受损有关。同时监测血TSH水平时还要考虑TSH生理节律的变化，即血TSH浓度在下午最低，随后在晚上升高，在前半夜达到最高水平；与白天相比，夜间TSH浓度可能会增加一倍以上。因此，为了结果分析和标准化，应始终在一天中的同一时间采集血样，首选在早上监测，其水平高于下午采血的检测结果。1.2妊娠期Graves病确诊时需注意鉴别hCG相关甲亢妊娠期甲状腺毒症可由多种原因引起，其中最常见的是妊娠期Graves病（GD）甲亢和妊娠期一过性甲状腺毒症（GTT），另外还有甲状腺高功能腺瘤、结节性甲状腺肿、甲状腺破坏和外源性甲状腺激素过量应用，因此在开始治疗前要尽量明确其原因，以使患者得到合理治疗。GTT与妊娠时hCG产生过多、过度刺激甲状腺激素产生有关，且病情程度与hCG增高水平相关，随着孕周增加，hCG水平降低，甲状腺功能可逐渐恢复正常，通常无需用药；GTT的特点是在没有TSH受体抗体（TRAb）存在的情况下，血清甲状腺激素水平升高，血清TSH水平低或检测不到。GTT孕妇因血hCG明显升高而常表现出恶心呕吐（即“妊娠反应较重”），多胎妊娠者常见。她们通常在孕前无多食、心悸、多汗等临床症状。GD甲亢患者常有自身免疫性疾病家族史，TRAb检测多呈阳性，伴有突眼和甲状腺肿，甲状腺超声检查可见甲状腺肿大、甲状腺内上动脉和下动脉峰血流速度明显增快。与GTT患者相比，GD患者的血T4比率更高。仔细询问病史，许多患者在孕前已有高代谢症状，但由于GTT是与hCG相关，所有孕妇均有可能发生。因此需要注意的是，孕前已患有自身免疫甲状腺病（AITD）（包括Graves病）的妇女也可以发生GTT，不能仅依据既往AITD病史以及血TpOAb和（或）TgAb阳性而确诊为妊娠期Graves病。研究还发现，妊娠滋养细胞疾病（GTD）也会引起甲状腺毒症，很容易引起误诊。GTD是由滋养层细胞异常增殖引起的一组疾病，其特征是闭经、腹痛、阴道流血伴血hCG升高，由于β-hCG与TSH结构上的同源性，GTD可导致继发性甲状腺功能亢进，GTD患者经过治疗后也应该采取避孕措施，建议至少1年内不要怀孕。1.3TRAb的检测对妊娠期Graves病甲亢的诊治均有重要意义TRAb包括刺激性抗体（TSAb）和抑制性抗体（TBAb）。所有诊断为AITD的女性患者在怀孕前和怀孕期间都有必要进行TRAb测定，包括以前接受过药物、放射碘、手术治疗的患者。由于妊娠期间禁忌行放射性核素检查，所以TRAb测定是孕妇诊断GD的关键。在大多数情况下，血TRAb阳性结合典型的彩色多普勒超声表现为GD的诊断提供了可靠、快速的确诊依据。妊娠早期检测TRAb不仅有助于区分妊娠期Graves病甲亢和GTT，还可以评估既往孕前已确诊为GD患者在妊娠后是否仍需要接受抗甲状腺药物（ATDs）治疗。TRAb可以通过胎盘增加胎儿甲状腺功能障碍的风险。GD患者在妊娠期间或放射碘治疗后的体内TSAb会发生类转换，而转变为TBAb。拟妊娠前的3个月内血TRAb高水平表达表明胎儿和新生儿发生甲亢的风险明显增加，需要在妊娠期间积极监测，以更好地预测母亲和婴儿甲状腺功能异常。TSH、TRAb、ATDs都能够通过胎盘进入胎儿体内，胎儿甲亢发生在胎儿TSH受体对TSH和TRAb能产生生理反应时，通常在孕20周左右，主要发生在TRAb水平高表达的妇女中（TRAb超过参考范围上限3.7倍以上）。研究发现妊娠中期母体F4水平升高、脐带血TRAb检测呈阳性表明新生儿甲状腺功能发生紊乱的风险很大；在妊娠后期TRAb阳性提示新生儿患甲状腺功能亢进症的可能性很大。因此为更加准确评估新生儿的甲状腺功能，应当严密监测妊娠期间母体TRAb及脐血TRAb的变化。但还需要进一步研究来确定妊娠期TRAb评估的最佳阈值和最佳时间。进入婴儿体内的TRAb可持续到出生后2个月左右时才能不被检测出来。而ATDs不同，在婴儿体内仅持续数天后即消失。因此，对于正在服用ATDs的孕妇，其后代可能在出生3~5 d后才表现出甲亢；而对于既往已进行了放射碘治疗的甲亢孕妇，尽管母体目前正在服用L-4治疗中，其后代可能在出生后马上表现出甲亢，当然其后代也可能因为TBAb的存在而表现出甲减。因此，应密切监测其甲状腺功能，早期诊断和治疗后代的甲状腺功能紊乱是至关重要的。应在出生的第一周重复测量甲状腺功能。出生后第一周F4快速升高可能提示新生儿甲亢，可以考虑ATDs治疗。2妊娠期Graves病甲亢的治疗2.1妊娠期Graves病甲亢患者需慎重合理使用抗甲状腺药物ATDs是妊娠患者的主要治疗方法，因为放射性碘是禁忌，手术对胎儿和母亲都有风险。治疗的总体目标是在控制甲亢的同时尽量减少药物治疗对患者和其胎儿的副反应。虽然轻度甲亢对母亲和胎儿可能是安全的，可以暂时不用药物治疗，但中、重度甲亢还是有一定危险性，可导致母亲出现心衰、甲亢危象而导致后代流产、智力发育受损、低体重儿等妊娠不良结局。因此患有GD的育龄妇女在达到稳定、正常的甲状腺功能前都应采取有效的避孕措施，怀孕前可考虑行放射性碘或手术治疗，以避免将来怀孕时GD复发的可能性。对于不能推迟怀孕的妇女需要以最低有效剂量的ATDs治疗，以维持正常甲功，直到分娩后。ATDs包括丙硫氧嘧啶（pTU）和甲巯咪唑（MMI），后者的半衰期和作用时间更长，在40 mg/d以下时可每天服用1次，具有更高的效能。pTU和MMI的副反应多数情况下相似，但也有不同。首先，粒细胞缺乏症在服用MMI和pTU患者中都可见到，大多发生在治疗的前3个月内，是一种具有潜在死亡风险的严重疾病。粒细胞缺乏症的患者通常表现为发热和咽痛，及早发现并开始治疗可以获得良好的预后。一旦发现应立即停用ATDs，并使用广谱抗生素和集落刺激因子进行治疗。但是集落刺激因子有通过胎盘影响胎儿的风险。第二，pTU和MMI都可以导致肝损伤，均可引起肝细胞型和淤胆型损伤，但pTU导致肝衰竭的风险更高，虽然严重肝病在怀孕期间很少见，但它可能会产生严重后果，如肝移植和新生儿发生肝炎等。同时怀孕可能会掩盖肝功能障碍的症状从而造成诊断困难。大多数肝损伤的病例是在妊娠中期被发现，pTU暴露时间在7~20周不等。早期认识ATDs所致的严重肝毒性并进行干预非常重要，因为通过支持治疗和停用ATDs，可使大部分患者肝功能恢复。第三，两种药物均可通过胎盘，MMI和pTU都有导致后代出生缺陷的风险，且未发现该出生缺陷与甲状腺功能障碍具有相关性。来自丹麦和韩国两项大型观察性研究发现，宫内暴露于MMI的儿童中有4%~10%发生出生缺陷，暴露于pTU的儿童中发生比例为2%~8%。Francis等的荟萃分析结果也显示，暴露于MMI后发生出生缺陷的风险显着高于pTU；pTU引起出生缺陷的风险显著高于无GD的正常孕妇，但并不高于未经治疗的GD患者。且MMI相关的出生缺陷比pTU相关的出生缺陷更加常见和严重。MMI在孕早期应用可引起较严重畸形，如食管、气管瘘以及头皮缺损等。丹麦的队列研究发现服用MMI的母亲后代中9.6%发生畸形，服用pTU者的后代中8.3%出现畸形，二者均显著高于未服用ATDs母亲的后代（6.7%）。而且该研究发现后代畸形的出现与孕早期甲状腺功能紊乱无关，不是由于甲亢本身所导致的。而且来自韩国国家医疗保险数据库记录的200万孕妇的后代研究结果显示，MMI暴露所致的后代畸形存在剂量依赖性，在孕早期MMI的累积剂量超过495 mg时可导致畸形的发生率明显增高；而较低剂量的暴露（1~26 mg）很少发生畸形。此外确认妊娠前的3个月内已从MMI转换为pTU者其畸形发生风险并没有降低，提示至少在备孕3个月以前应停用MMI才可能减少畸形的发生。而孕前和孕期从MMI更换为pTU治疗也没有降低后代出生缺陷的风险。第四，最近有来自多国的病例报道MMI还可以引起急性胰腺炎、胆囊发育不全等罕见疾病。急性胰腺炎通常发生在开始使用MMI后的3个月内，剂量从每天10~40 mg不等，在停药后基本可恢复。在pTU治疗的孕妇中尚未见胰腺炎相关报道。MMI应用中增加急性胰腺炎相关风险虽然罕见，但并不是剂量依赖性的，具体机制不详，对于有胰腺炎病史的患者应尽量避免应用。英国药品和保健品监管局（MHRA）建议发生胰腺炎的患者应停用MMI，并应避免再次服用。第五，pTU长期应用者需注意其有诱导抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性血管炎的风险，而MMI长期应用也可能出现胰岛素自身免疫综合征及狼疮样综合征，均可能在妊娠期诱导不良结局。综上所述，妊娠期无论使用哪种ATDs均可能增加母婴发生不良事件的风险，应慎重使用。如果在妊娠期必须使用ATDs进行治疗，需根据国内外指南推荐，在胎儿器官发育的关键期（即妊娠早期）首选pTU。具有甲亢复发低风险特征（TRAb阴性，MMI剂量<10 mg/d）的患者可以考虑在备孕时完全停止治疗，然后每2~4周监测甲状腺功能判断其是否复发。当GD复发风险被认为很高时（高TRAb，合并GO，MMI剂量>10 mg/d），应该尽可能改用低剂量的pTU（50~100 mg/d），同时不建议与左甲状腺素联用，但这种转换并不能完全消除pTU相关的出生缺陷和肝脏毒性的风险。Graves病的复发可能发生在妊娠早期，但在产后更常见，ATDs是产后复发的首选治疗方法，MMI在产后控制甲亢非常有效。2.2妊娠期Graves病甲亢禁用放射性碘治疗妊娠期间禁止行放射性碘（RAI）治疗，因为其对胎儿有害，并且RAI治疗会显著增加TRAb水平，可以使15%~20%突眼患者病情加重或导致新生儿甲亢。因此，如果计划进行RAI治疗，应该在131碘消融前48 h进行妊娠检查，以确认没有意外怀孕。RAI治疗后受孕应该推迟至少6个月。2.3手术可作为妊娠期Graves病甲亢治疗的一种选择如果GD不能得到充分控制，怀孕期间也可进行甲状腺切除术。对ATDs过敏、需要持续增加ATDs剂量（pTU>600 mg/d或MTZ>40 mg/d）、TRAb高滴度者，也可考虑甲状腺切除术，甲状腺切除的最佳时间是妊娠中期。2.4碘化钾是妊娠期Graves病甲亢治疗的一种新手段碘化钾（KI）疗法因其疗效可逆和没有严重副作用的优点已被日本甲状腺专家广泛接受，其疗效已有报道。最近一项来自日本的研究报道，在孕早期从MMI转换为KI治疗的患者中，只有一半患者甲功可以得到良好的控制而减少用药量，而另一半患者则需要一直用药直到分娩，后者中还有一半孕妇甚至需要加用较高剂量MMI才能控制其甲功正常。该研究还发现孕早期从MMI转换为KI治疗时血TRAb水平是预测孕期是否需要持续用药控制甲亢的唯一因素。因此，GD孕妇改用KI治疗后，应密切监测甲功。3Graves甲亢患者备孕期管理对于计划怀孕的甲亢妇女、需要继续治疗或出于生育方面考虑而选择不推迟怀孕的妇女，ATDs治疗方案的最优选择尚不能确定。目前有两种策略：第一种是对于正在服用MMI者于怀孕前改为pTU，特别在备孕3个月前就进行转换；这可避免在孕早期暴露于MMI所致的畸形，并在孕前建立正常的甲状腺功能状态，但其导致母体暴露于pTU的时间较长，将不良风险从胎儿转移到母体。第二种策略是在确认妊娠后再立即将MMI转换为pTU，这可减少母亲暴露于pTU的时间，但可能会导致母体孕早期甲功波动及胎儿发生MMI相关畸形的风险增加，因为许多妇女在孕早期不能及时被发现。因此，建议在孕前就将MMI转换为pTU，尤其备孕前3个月就应进行转换，因为妊娠时转换并不能减少畸形风险，使用MMI治疗的育龄期妇女应采取避孕措施，并使用最低有效剂量MMI。最后，对于在妊娠时仅有轻度甲状腺功能异常者可立即停用ATDs，并在整个孕期密切监测甲功。但是目前尚无足够的证据表明上述策略哪种更优，还需进一步的研究进行验证。对于GD高复发风险者（高TRAb，合并GO，MMI剂量>10 mg/d），也可考虑孕前选择放射性碘或甲状腺手术等手段进行彻底治疗，术后及时应用左甲状腺素替代治疗以维持甲功正常。131碘治疗后至少需6~12个月后怀孕，甲状腺手术后6个月可怀孕，孕前除监测甲状腺功能外，还应注意监测TRAb和突眼。131碘治疗后6个月内TRAb可能进一步升高，通常需2年以上才能逐渐降至正常，因此，较高TRAb水平的育龄妇女应慎重选择131碘治疗，因为升高的TRAb可能通过胎盘，导致胎儿和新生儿发生甲亢或甲减。对于选择备孕期ATDs继续治疗者，应充分告知患者，一旦发现妊娠应立即暂停ATDs治疗并立即就诊和检测甲状腺功能、甲状腺自身抗体。医生应根据其病史、甲状腺大小、服药疗程、孕前ATDs服用剂量、最近甲状腺功能结果、TRAb水平和其他临床因素考虑是否给孕妇停药。总之，妊娠期临床甲亢可对母婴都产生不良影响，必须给予足够的重视。应采用孕期和方法特异的参考范围评价母体甲状腺功能，结合临床表现、专科查体以及甲状腺自身抗体和超声的检查结果来确定妊娠期甲状腺毒症的病因。对于病因鉴别困难的轻度临床甲状腺毒症，密切监测甲功的动态变化和临床随访也是一种诊治策略。尽管甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶这两种抗甲状腺药物均可能存在致畸、粒细胞减少、肝损伤等不良事件风险，但是其仍为妊娠期甲亢的首选治疗方法。对于孕前已患有Graves甲亢患者，最好待甲亢完全控制并能停用抗甲药后再妊娠为宜，如果不得不服用抗甲药进行备孕，则于孕前3个月将甲巯咪唑转换成丙基硫氧嘧啶可以更好地减少孕期甲功波动和严重畸形的风险。进一步多中心大样本观察两种抗甲药围妊娠期转换的时间、剂量比以及哺乳期应用抗甲药对后代甲功和生长发育的影响是急需的。中国实用内科杂志

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